近日，北京协和医院风湿免疫科副主任张文团队在Science Bulletin发表文章，首次证实上皮细胞中过度表达的早期生长反应因子-1（EGR1）是推动IgG4相关性疾病（IgG4-RD）特征性组织纤维化的核心驱动因子，为开发潜在靶向治疗药物奠定了科学基础。本研究得到了“十四五”国家重点研发计划、国家自然科学基金和中央高水平医院临床研究专项等基金的支持。

IgG4-RD是一种以多器官肿胀、硬化，受累组织大量淋巴和浆细胞浸润及显著纤维化为特征的慢性免疫炎症性疾病，可累及胰腺、泪腺、唾液腺、腹膜后、肺、肾等多个重要脏器，传统治疗易复发。既往研究多聚焦于免疫细胞异常，而本研究通过创新性分析IgG4-RD患者单细胞RNA测序数据，并结合细胞模型实验，将目光锁定在了病变组织中的上皮细胞。

研究发现，在IgG4-RD患者的受累组织中，上皮细胞的EGR1表达水平显著高于正常组织。更重要的是，这些高表达EGR1的上皮细胞表现出了明显的上皮-间质转化（EMT）特征，这一转化过程直接增强了上皮细胞的迁移能力，成为组织异常重塑的关键因素。

研究揭示，EMT病变上皮细胞通过分泌特定因子，直接激活纤维化的主要效应细胞——成纤维细胞，促进其增殖、迁移和纤维化标志物表达。研究者通过构建EGR1过表达和敲低的颌下腺及胰腺上皮细胞模型，发现EGR1过表达可成功诱导上述上皮细胞表达VIM、FN1、α-SMA等间质和纤维化标志物，并显著提升其迁移能力。源自EGR1高表达上皮细胞的培养上清，能够有效促进成纤维细胞的增殖、迁移，并上调其纤维化相关标志物的表达。

▲研究示意图

结合共培养结果，研究者勾勒出了清晰的致病网络，发现了EGR1在致病网络中的核心信号枢纽作用。证实疾病环境中活化的CD14+单核细胞及其分化形成的M2型巨噬细胞所释放的细胞因子，能够上调上皮细胞的EGR1表达，进而诱导上皮细胞发生EMT。EGR1是连接免疫激活、上皮细胞转化和成纤维细胞活化这一致病链条的核心信号枢纽。

北京协和医院张文主任医师、吴逊尧副研究员为文章共同通讯作者，博士研究生孙睿婕、罗钦桓为文章共同第一作者。

文字 / 孙睿婕 罗钦桓 张文 吴逊尧

图片 / 风湿免疫科提供

编辑 / 傅谭娉 陈恔