2024年3月10日，北京协和医院转化医学国家重大科技基础设施诊疗新技术研发平台张现忠课题组联合厦门大学分子影像中心郭志德课题组在Journal of Nanobiotechnology上发表题为“A proof-of-concept study on bioorthogonal-based pretargeting and signal amplify radiotheranostic strategy”的研究性论文，介绍了一种基于生物正交反应的肿瘤靶向预定位和信号放大策略，为靶向核素诊疗一体化提供了新的思路。

       肿瘤诊疗一体化概念被定义为集诊断和治疗为一体的综合性体系。近年来⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu标记PMSA和Octreotide类似物用于肿瘤诊疗发展迅速，但由于诊断与治疗探针的需求具有较大差异，不可避免存在矛盾：（1）诊断时要求给药后尽快显像，需要快速的药代动力学，无需长久滞留；而治疗时为了达到足够剂量要求探针在肿瘤中滞留久、清除慢；（2）诊断时要求足够的靶/非靶比值，无需肿瘤高的绝对摄取；治疗时则需要最大程度提高肿瘤摄取；（3）敏感器官的剂量限制在诊疗和治疗时的差异化。

为此，我们提出了一种基于生物正交反应的信号放大策略，采用“诊断+放大+治疗”三步程序，以放大核素靶向治疗的肿瘤信号。第一步，先注射带有靶向基团和正交反应基团的放射性小分子诊断探针[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-Tz实现肿瘤进行快速诊断定位；第二步，“由少变多”，即大量TCO修饰的信号放大模块Pd@Au-PEG-TCO在肿瘤部位富集并为后续的治疗探针提供更多的人工位点；第三步，“由弱变强”即，将诊断探针转变为治疗探针[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Tz，并通过靶点和信号放大模块的双靶向作用实现肿瘤绝对摄取的增加和肿瘤治疗效率的提升。

我们通过PET成像验证该策略的可行性。从PET成像的结果看，采用信号放大策略组的肿瘤摄取显著增加，说明Pd@Au-PEG-TCO为第三步给药的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-Tz提供了结合位点。

我们进一步通过[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Tz的生物分布实验证实了体内的信号放大过程。结果表明，通过实施信号放大策略不仅显著增加了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Tz在肿瘤的摄取，而且有效延长了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Tz在肿瘤部位的滞留时间，进而有望提高[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Tz的肿瘤治疗效果。

在本研究中，我们提出了“诊断+放大+治疗”三步靶向预定位及信号放大策略，显著改善放射性探针的肿瘤摄取和滞留，为肿瘤诊疗一体化研究提供新的思路和工具。

厦门大学博士研究生杨鸿章、曾馨莹及刘佳为该论文共同第一作者。北京协和医院张现忠教授、厦门大学郭志德研究员、黄路梅博士后为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金核技术创新联合基金项目及中央高水平医院临床科研专项等项目资助。

论文链接：https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-024-02312-y