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内皮素的基础和临床研究
时间:2010.09.01 点击数: 字体: 发布来源:本站原创

1998年国家科技进步二等奖
主要完成人:曾正陪、唐朝枢、朱文玲等
主要完成单位:中国医学科学院北京协和医院等

    1988年首次从猪主动脉内皮细胞中发现的强有力收缩血管多肽—内皮素(Endothelin, ET)使循环系统内分泌功能的研究进入了一个新领域,并成为九十年代国际心血管活性多肽和内分泌学基础和临床研究的“热点”。
    北京协和医院和北京医科大学心血管基础研究所瞄准了此前沿课题,与国际上的ET研究同时起步,在国内最早开始研究并承担了“血管活性多肽、内皮素、CGRP和VIP在心肌缺血、高血压发病中的病理生理作用”的“八五”国家科技攻关课题。自1988年起,率先制备了内皮素抗血清、相继建立了内皮素放射免疫及免疫组织化学测定法、并以心血管病中发病率高、危害性大的心肌缺血和高血压为目标,从整体、离体、组织、细胞和分子水平上对ET进行了系统的基础和临床研究。
    课题组的研究证明ET不仅存在于血管内皮,也广泛存在于多种组织和细胞中;不仅是一种很强的收缩血管、升高血压的局部因子和循环激素,也是一种潜在的神经介质和细胞生长因子,在心血管功能的调节中起重要作用。早于国外文献提出ET是机体产生的一种内源性致损伤因子,其合成或释放增加可致冠状动脉痉挛,加重心肌缺血坏死;参与休克、心肌梗塞、心肌缺血-再灌注损伤的发生和发展;有损伤心功能和心肌组织及导致休克、升高血压的作用。ET呈剂量依赖方式促进培养的心肌及血管平滑肌细胞增殖和DNA合成,在高血压和与血管平滑肌细胞增殖有关的心血管疾病的发病中具有重要作用。在多种心血管疾病病人中,血浆ET水平显著升高,其升高程度及动态变化与病变程度及治疗效果密切相关,提示血浆ET水平及动态变化可作为某些心血管疾病的临床诊断和判断病程预后的重要参考指标。
    我们1992年首先在国际内分泌权威性杂志“J Clin Endocrinol Metab, JCEM(临床内分泌代谢杂志)”上报告:ET刺激正常人肾上腺皮质组织分泌醛固酮,而不刺激原发性醛固酮增多症的腺瘤分泌醛固酮;ET对人肾上腺及产生高血压的醛固酮腺瘤分泌醛固酮激素有不同作用,并证明体外培养的正常人肾上腺细胞可分泌ET。至1997年此结论先后被国外文献引用18次,进一步的研究证实其为醛固酮瘤组织中ET受体下调所致。研究还证实ET在原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤的发病中有重要的病理生理作用,显示ET在肾上腺性高血压的发病学意义。
    在国际上我们课题组率先报告心钠素、前列环素、降钙素基因相关肽是内源性ET拮抗剂。牛磺酸、镁离子、金属硫蛋白、抗蛇毒中草药和川芎嗪、雷公藤等中草药有拮抗ET生物效应及降低ET水平的作用,为临床提供了新的治疗手段。
    至1998年,课题组在国内、外杂志发表ET论著108篇,参加6 次国际、10余次国内会议做大会发言或内皮素专题报告;出版专著1本;培养数十名研究生、在国内20多个单位的不同学科进行推广,并与国外进行了广泛交流和合作,在一定程度上推动了这一领域国内研究工作的开展,使我国的内皮素研究达到或接近国际先进水平。经中国科学院文献情报中心检索美国科学情报所出版的“科学引文索引”(1992-1997.6) 及中国科学引文数据库(1989-1996),本课题组发表的部分论文已分别被国内、外杂志引用63次。
    该项研究获1998年国家科学技术进步二等奖和1997年卫生部科学技术进步一等奖。