2013年12月11日，清华大学生命科学学院院长施一公院士应邀来到协和学术会堂，为协和员工作了一场非常精彩的学术报告。报告既展示了中国顶级的生命科学学院在占领世界学术高地时的战略布局，也揭示了结构生物学在分子制药领域、分子诊断方面的广阔前景，同时表达出对清华协和强强联手推动基础研究与临床应用造福社会的期盼与愿望。而从浩瀚的宇宙到小分子的结构生物学，将大自然的科学之美和生命的艺术之美融为一体的描绘，让我们深切体会到兴趣之于成就一名大科学家的至关重要性。

    施一公，结构生物学家，清华大学生命科学学院院长，教授，博导。主要从事细胞凋亡及膜蛋白两个领域的研究。曾获国际赛克勒生物物理学奖、香港求是科技基金会“杰出科学家奖”、谈家桢生命科学终身成就奖、华人生物学家协会颁发的吴瑞奖（终身成就奖）、瑞典皇家科学院颁发的2014年度爱明诺夫奖。美国艺术与科学学院院士，美国国家科学院外籍院士。

    生命科学和结构生物学
    从小到大，我对宇宙有种敬畏。浩瀚无垠的宇宙常常让我对生命和我的价值观产生思考。宇宙有138亿年的历史，太阳的年龄是宇宙年龄的1/3左右，而地球上与生命相关现象的出现只不过35亿年。在这35亿年当中，恐龙统治地球长达将近2亿年。人类从长得像人、走路像人到看着像人，顶多几十万年的历史。从古埃及有文字记载开始，人类最多有五千年文明史。如果把整个宇宙算作一个月的话，那么太阳系就是10天，恐龙统治地球居然长达8个小时，而人类从长得像人算起只有1分钟，人类文明史只有短短的1秒钟。所以有时候我甚至会怀疑，人类会不会再有1秒钟。从这个角度看，人类在这个世界里实际上是很微不足道的。
    我们会发现，宇宙的美和我们微观世界的美有很多相似之处，科学和艺术也有很多相通之处。比如图片中细胞和蛋白的美，我们用绿色荧光蛋白来标记神经元，经过荧光蛋白标记的大肠杆菌是非常漂亮的。中学生会用不同的荧光蛋白的图版参加竞赛，通过荧光蛋白把人类的进化树和随机的艺术图案涂抹出来。更有甚者，大肠杆菌里的多糖分解酶遇光激活、底物被分解后变成白色。自然界的真菌可以带颜色，它的照片甚至可以绘制成艺术图案，成为艺术品。
    再进一步研究化学键和分子。分子和电子也呈现出一种极致的美。在结构生物学实验室里工作，我们每天都徜徉在科学和艺术里：平面偏振光下可以看到五彩斑斓的晶体，它们有些像足球，有些像玉兔，还有些像帝国大厦。在X-射线照射下，我们不断改变晶体的位置，得出不同的衍射图案，再通过计算机分析，就会看到每一个氨基酸周围的电子云密度图。通过模型构建，再加上我们对色彩的想象，你会看到一个五颜六色的蛋白分子，非常美丽。
    所以我认为，结构生物学很美妙。我在清华的实验室里解析了一个像漏斗一样的结构，叫细胞凋亡小体（Apoptosome）。这个结构非常保守，从小小线虫到人，在癌细胞接受凋亡信号之前都要形成一个漏斗一样的结构。通过结构解析和生化实验的验证，我们发现细胞凋亡蛋白酶必须在漏斗形状的凋亡小体催化下才能成熟，否则凋亡不会发生，癌块也不会消失。
    其实大生命学科的范围非常广。1998年至2008年间，美国的SCI文章有一半是关于大生命学科——生物学和医学的。美国前十名的综合性大学里，如果仅以SCI文章作为标准，大生命学科所占比例居然达到61%，而与解决包括温饱在内的初级社会问题的物质科学只占到15%。这代表了一种发展趋势。生命科学的发展从根本上改变了我们的生活质量。比如艾滋病在20年前是不治之症，现在是可控的慢性病，2岁的艾滋病儿童正常服药可以活到人类的正常寿命。再比如前几年默克公司研制的人类第一个癌症疫苗Gardasil，15岁花季少女打一针，可以终生不得宫颈癌，这是非常了不起的成就。
    现代大生命科学在发育、遗传、生化和细胞这四大支柱学科的基础上衍生出上百个分支学科。我自己正在从事的是其中很小的一部分——结构生物学。

    结构生物学与分子制药

    人类从结构上讲是由碳氢氧氮等一大堆原子构成的，原子通过组合形成氨基酸、核酸、磷脂和蛋白质等大分子，这些大分子组合成细胞器，进而组成细胞，再到组织，最终形成了一个完整的人。结构生物学是从根本上了解这些结构是如何决定功能的，因而其最根本的作用在于探索生命现象的机理和本质。在过去一百多年的历史中，诺贝尔奖对结构生物学情有独钟。1962年诺贝尔生理和医学奖颁给了发现DNA双螺旋结构的Watson等人，奠定了现代生物学的基础。过去的16年里，10余项诺贝尔奖授予了在结构生物学研究上取得成果的学者。
    结构生物学的另一个作用是用于药物分子的设计，揭示新的药物靶点。比如，一个75公斤的正常人每天凋亡100亿到300亿个细胞，如果没有补充的话，人类生命是难以维继的，比如细胞凋亡太多会引起神经退行性疾病。但是，凋亡太少也会出问题，比如癌症。人体中有两套细胞凋亡通路，一套来自外源性细胞凋亡通路，另一套来自内源性细胞凋亡通路。
    外源性细胞凋亡通路是通过结合细胞表面的凋亡受体引起细胞凋亡。而内源性细胞凋亡是通过细胞内的凋亡信号引起的，比如像给恶性肿瘤患者化疗或放射性疗法，就是通过DNA损害或细胞结构性损害这样的内源性细胞凋亡的信号了来引起癌细胞的凋亡。内源性细胞凋亡信号会导致一种叫Caspase-9的蛋白酶的激活，外源性细胞凋亡信号激活的是Caspase-8蛋白，而无论Caspase-8还是Caspase-9最后都会重合到Caspase-3蛋白酶上。来自内源性的细胞凋亡信号传递到线粒体表面后，平时参与细胞内能量合成的蛋白Cytochrome C会从膜间隙漏到细胞质里面去，结合Apaf-1形成细胞凋亡小体。所以在化疗时Caspase-3蛋白酶是被激活的。Caspase-3与Caspase-9在正常细胞里是不会引起凋亡的，它受细胞凋亡抑制因子IAP的调控。某些IAP在癌细胞里大量存在并抑制细胞凋亡，如果我们能想出一种办法抑制IAP的功能，那么针对癌症的治疗也许会另辟蹊径。
    另外有一类叫Smac的蛋白，其主要功能是抑制IAP的功能。试想，如果在癌细胞里把Smac这样的蛋白释放出来，也许就可以把IAPs的功能完全抑制住，就会导致细胞凋亡。那么，我们能够开发出Smac蛋白或拥有Smac功能的小分子？要做到这点，离不开生物化学与生物结构学。
    我的实验室在12年前与中国科学家王晓东教授合作对此进行了非常详尽的研究。通过结构解析，我们发现，只要在IAP表面某部位结合Smac的N-段四个氨基酸，IAP的功能就不再起作用。也就是说，只要能设计出功能类似于Smac的N-段四肽这样的药物小分子，就有可能引发癌细胞的凋亡。后来，我的实验室与制药公司合作，设计出不同的类似四肽的药物分子，在培养液里面可以杀死包括卵巢癌细胞在内的多种癌细胞。在小鼠实验中，我们给小鼠植入癌细胞，小鼠两月后很快死亡。但只要给小鼠皮下注射这个类似Smac四肽的小分子，癌块就不会长大，小鼠就会长期存活。这是最简单的从基础到临床的实验。在美国，这个小分子的药物现在已经做到二期临床，目前看来效果相当不错。

    清华生命科学的历史与现状

    清华生命科学的历史似乎比清华大学的校史还要长。清华大学的第一位生物学家秉志于1909年前往美国康奈尔大学学习农学。清华大学的生物馆于1929年破土动工，曾先后有42位中科院学部委员和院士在清华大学生物系工作学习过。清华大学生物系1952年解散，直到1984年才恢复。生物系恢复后至2007年先后经历了五位系主任，分别为蒲慕明、赵南明、隋森芳、周海梦和陈应华。清华生物系发展很快，1996年开始提出“引领中国，力争亚洲一席之地”的口号，1998年《科学时报》根据SCI文章发表情况把清华生物学在国内排第一。清华大学顺应医学学科的发展需要，于2001年正式成立了医学院。2007年以后，清华校方对大生命科学的发展更加重视，提出“引领亚洲，在某些学科达到世界一流”的口号。
    清华生命科学也面临着挑战。国内外大学都在进行生命科学研究，并如火如荼地培养人才。没有杰出的人才队伍，很难建成一流大学。所以，清华大量引进人才，改变大生命科学的人才结构。我们计划在十个生命科学领域进行规划，每个领域建立一个研究中心，招聘一名资深科学家和一批青年科学家。从2008到2012年，我们面试了190位来自美国和西欧的工作申请者，有75位科学家在清华创建了独立实验室。在过去的6年间，清华大学生命科学的规模增加了200%，我们的结构生物学中心研究成果突出、在世界范围内具有强大的影响力。我们成立了干细胞与再生医学研究中心，扩大了感染与免疫学研究中心、创建了亚洲第一家麦戈文脑神经科学研究所，成立了癌症研究中心、新药研发中心、影像中心和生物仪器开发中心。迄今，生命科学学院和医学院共有200多位事业编制人员、120个独立实验室。过去的五六年时间里，从结构生物学到细胞生物学，从遗传到发育，从免疫到神经都产生了一系列重量级的研究成果，在《科学》、《自然》和《细胞》上发表了一系列的文章。从2010年开始，学校给我们提出了更大的目标，引入了国际评估，实施了以tenure-track为核心的人事制度改革，同时在组织机制上也做了一些相应的改进。今后五年，希望我们在众多研究领域能引领世界，独创于清华。目前公共卫生学院和药学院也在孵化中。
    当然，作为研究型大学，我们的目标不仅仅是发表几篇文章和培养一些学生，我们也希望对社会有更直接的贡献。通过清华大学生命科学学院与医学院，把最新的科研成果转化成医学技术和药物分子，推动现代医学和药学的发展。
   
     清华与协和：强强联手，合作双赢

    今后清华的发展面临着巨大的挑战。作为一个长期以工科为主的大学，发展医学实属不易，因为临床医学的发展需要积淀、而基础研究的转化需要和临床紧密结合。现在招聘的120位独立实验室的科研人员已经开始面临临床资源短缺的困扰，因为如果没有临床医学资源，就无法进行有效的医学研究合作与创新。一些基础的生命医学研究有可能进入转化阶段，需要与医院和临床挂钩，但是实际上他们接触不到优质的临床资源，也就会坐失良机。目前，清华只有两家附属医院和一家在建的医院。我们希望清华能建立一个小而精的医学实验班，实验班采取3+2+3的八年教育学制，前三年清华教育、中间两年在国外一流医学院接受教育，然后回国从事三年的临床培养和训练，我们特别希望与优秀的临床教学医院合作。
    参观过协和院史馆后，我感触非常深，协和的历史底蕴在中国是独一无二的。协和应该不仅仅是一个提供优质医疗服务的医院，也应该成为中国乃至亚洲和世界的医学创新与引领的医院。从这点考虑，我认为协和医院有责任和义务进行尖端的医学研究。因为没有医学研究，在将来最前沿的医学领域可能会出现一些问题。清华和协和可以通过合作解决将来面临的问题，创造非常美好的未来。在医学研究上，我也希望清华和协和进行全方位的合作，我们优势互补，强强合作，相信能够达到双赢。
    举几个让我感触很深的基础与临床合作的例子。第一个例子我认为可能是具有划时代意义的，文章即将发表在《细胞》杂志上。北医三院的乔杰教授与北大生物动态光学成像中心的汤富酬和谢晓亮教授合作，通过对卵细胞受精前的极体（polar body）的DNA测序以及对受精后八细胞期中的单细胞测序，可以有效检测染色体异常以及遗传疾病信息，为彻底解决不孕症以及优生提供了一项不可思议的技术，已于2013年开始在临床应用。这项技术把最先进的单细胞DNA测序技术拿来做遗传信息的检测，然后再回到临床。即用现代生物学的手段从根本上减少和消除婴儿出生缺陷。
    第二个例子是北京肿瘤医院的王杰教授与北大的谢晓亮和白凡教授合作发表的一篇重要文章。早在1869年血液中就被观察到有流动癌细胞叫Circulating Tumor Cells （CTC），这些癌细胞与癌组织有直接关系，它有可能是从癌组织中脱落下来的细胞。在癌症发病不同时期拿到不同的CTC癌细胞就能代表不同的状况。他们利用单细胞DNA测序技术对这些细胞进行鉴定，发现了一些基础性的东西。例如利用CNV（Copy-number variations）鉴定23对染色体是否有缺失、如何缺失，从而对癌症的检测和分类提供关键信息。这样的技术可以直接应用到临床。
    我觉得清华与协和是有众多合作的机缘，目前有两个正在讨论希望合作的领域：一个是协和清华干细胞研究中心，另一个是清华免疫研究团队与协和风湿免疫科的合作。我希望协和医院可以弥补清华在临床资源方面的限制，而清华也希望能为协和医院的科研发展助一臂之力。

文字整理：本报实习记者王彤