近日，北京协和医院肝脏外科主任杜顺达团队联合国内外多家机构开展的一项多中心干预性试验结果发表于胃肠肝病学顶级期刊Gut上（中科院1区，IF=25.8）。该研究采用乙肝表面抗原特异性T细胞受体疗法治疗乙肝肝癌晚期患者，证明该疗法兼具抗病毒与抗肿瘤活性，安全可控，为患者带来长期生存的希望。

全球约50%的肝细胞癌与乙肝病毒感染相关。尽管现有治疗手段不断发展，但疗效有限，亚太地区晚期肝癌患者的中位生存期不足6个月。T细胞疗法是癌症治疗的前沿方向，但适合肝癌治疗的靶点尚不明确。

本研究创新性地将乙肝表面抗原作为靶点。乙肝病毒感染人体后，病毒DNA整合到宿主细胞基因组中，促使被感染的肝细胞主动表达乙肝表面抗原，这为T细胞疗法提供了精准的“打击目标”。

研究纳入6位接受过系统抗肿瘤一线、二线、三线治疗并失败的晚期乙肝肝癌患者，使用乙肝表面抗原特异性T细胞受体（研发代号：SCG101）单药治疗。研究者从患者体内分离出T细胞，经过一定技术处理后，扩增出大量能特异性识别乙肝表面抗原、抗肿瘤活性增强的T细胞，再回输到患者体内，以精准识别并攻击表达乙肝表面抗原的乙肝病毒感染肝细胞、癌前细胞及肿瘤细胞。

研究发现，SCG101细胞回输2周内，患者血清乙肝表面抗原中位水平下降超98%。研究的中位数随访为10.9个月，3位患者因疾病进展死亡，另外3位患者的瘤体分别缩小100%、74.6%、19.5%。其中1位患者靶病灶达到完全缓解，27个月内无进展，仍在随访观察中；1位患者持续缓解超过6个月；1位患者失访。在安全性方面，所有患者均出现一过性的肝酶升高，4位患者出现3级细胞因子释放综合征，但在5天内全部恢复，所有不良事件均可通过标准治疗方案得到有效控制。研究期间未观察到神经毒性或剂量限制性毒性。

此前，北京协和医院肝脏外科团队曾发表过SCG101治疗机制的相关论文，在临床前模型和第一位患者中证实了SCG101应用的安全性和可行性。本研究首次在临床队列层面证实了该疗法的可行性。研究发现，该疗法不仅能直接抑制肿瘤进展，还可通过清除病毒“储备库”，降低肝癌复发风险。研究提示，乙肝表面抗原水平的动态变化、SCG101细胞的体内持久性、肿瘤微环境特征可能是预测治疗响应程度的重要指标。

杜顺达表示，目前该研究仍处于初步临床研究阶段，未来需要进行更大规模、更系统的对照试验，以进行更充分的风险-效益分析。

杜顺达、中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任曲秀娟、德国慕尼黑工业大学病毒学研究所Ulrike Protzer教授为文章共同通讯作者，北京协和医院吴香安博士、沈阳市第六人民医院权冬梅主治医师、上海复旦大学附属中山医院李伟主治医师为文章共同第一作者。

文/肝脏外科 宣传处

编辑/干玎竹 陈恔