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NEJM-CME-激素类避孕药物的血栓性卒中和心肌梗死风险
时间:2012.11.09
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Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception

激素类避孕药物的血栓性卒中和心肌梗死风险

N ENGL J MED 366;24 JUNE 14,2012.


静脉血栓栓塞的风险是使用激素类避孕药物的一个重要并发症,在给予妇女避孕咨询时必须有所涉及。针对近10年来新出现的激素类避孕药物,已有研究评价发生静脉血栓的风险,但较少关注血栓性卒中和心肌梗死,而且仅有的各研究结论也存在争议。尽管年轻女性出现动脉并发症的机会远低于静脉,但动脉一旦出现并发症,其近期和远期结局更为严重,需要引起临床上的重视。


激素类避孕药物,除了口服避孕药和肌肉内注射醋酸甲羟孕酮,还有阴道环、透皮贴剂、皮下埋植剂和左炔诺孕酮缓释宫内节育器方式可供选择。


本篇研究旨在根据雌激素的剂量、孕激素的种类以及给药途径,评价上述各种形式的激素类避孕药物发生血栓性卒中和心肌梗死的风险。采用了开放性回顾性研究方法,纳入15至49岁的丹麦妇女,对其进行长达15年(从1995年1月至2009年12月)的观察。所有人口数据均来自于丹麦国家统计局。将临床终点的定义为“脑梗死”(包括脑血栓形成和脑栓塞)和 “脑卒中”,但不包含“一过性脑缺血发作”。


本文的研究结果如下:


1. 通过一系列筛查、排除标准和知情同意,研究队列共纳入了1,626,158名妇女作为研究对象,总计14,251,063人-年。在这段观察时间内,共有3311例 妇女发生初发血栓性卒中(其中,1633例为脑梗死,占49.3%;1678例为脑卒中,占50.7%),1725名妇女初发心肌梗死。初次发病或随后的住院时间内,血栓性卒中的病死率为1.0%(34/3311例),心肌梗死的病死率为10.8%(186/1725例)。


2. 各个因素对发病风险的影响:

2.1年龄:经过调整包括日历年、教育水平、各易感疾病的患病状态和使用或不使用激素类避孕药物的因素,年龄最大组(45-49岁)发生血栓性卒中和心肌梗死的风险分别是年龄最低组(15-19岁)的20倍和100倍。


2.2教育水平:教育水平最高的妇女发生血栓性卒中和心肌梗死的风险分别是教育水平最低妇女的1/2和1/3。


2.3. 高危疾病:糖尿病(RR=2.73和4.66)、高血压(RR=2.17和2.32)、高脂血症(RR=1.88和2.11)是血栓性卒中和心肌梗死的高危因素。


2.4 4. 吸烟的影响:发生血栓性卒中和心肌梗死的风险RR值分别为1.57和3.62倍。但目前,尚未有研究提示吸烟对不同种类激素避孕药物动脉血栓的风险是否存在混杂影响。


3. 激素类避孕药物与动脉栓塞:

3.1 使用激素类避孕药物的4,900,000人-年中,有1051名妇女发生血栓性卒中和497名妇女发生心肌梗死;原始发病率分别为21.4/100,000人-年和10.1/100,000人-年。相应地,在9,336,662人-年的未使用者中,2260名妇女发生血栓性卒中和1228名妇女发生心肌梗死,发病率分别为24.2/100,000人-年和13.2/100,000人-年。(注:高发病率与未使用者组的年龄偏大、易感因素更高发有关)


3.2 既往使用史对血栓性事件的影响:

有激素类避孕药物服用史的妇女发生血栓性卒中和心肌梗死的风险与从未使用者相近。既往使用过激素类避孕药的妇女,其血栓性卒中的发病率是从未使用者的1.04(95% CI,0.95-1.15)倍,心肌梗死为0.99(95% CI,0.86-1.13)。


3.3 不同类型的激素类避孕药物对血栓性事件的影响:

根据雌激素的剂量、孕激素的类型以及给药途径对现有激素类避孕药物服用者的数据进行分层研究。文章估算了服用者血栓性事件的原始发病率和调整后相对危险度,并将其与未使用者的数据进行比较,具体如下:

1)当口服复方避孕药物均含雌激素30-40μg而配伍不同种类的孕激素时,使用者在血栓性卒中和心肌梗死的估计相对危险度无明显差异(卒中:1.40-2.20;心肌梗死:1.33-2.28)。对于血栓性卒中和心肌梗死两种临床结局,风险最低的分别是含有醋酸环丙孕酮(达英-35)或诺孕酯(三相片),最高的是含炔诺酮或去氧孕烯(妈福隆)。

2)对于使用去氧孕烯配伍降低剂量的雌激素——炔雌醇(20μg)(即美欣乐)的妇女,与未使用者相比,血栓性卒中和心肌梗死的相对风险分别为1.53(95% CI,1.26-1.87)和1.55(95% CI,1.13-2.13)。而对于屈螺酮配伍炔雌醇(20μg),血栓性卒中的相对风险分别为0.88(95% CI,0.22-3.53);本组中无心肌梗死的案例。

3)任何仅含孕激素的产品,包括左炔诺孕酮缓释的IUD和皮下埋植剂均不显著增加血栓性卒中和心肌梗死的风险,不过需注意这些研究组样本量偏小带来的影响。

4)使用避孕透皮贴剂的妇女发生血栓性卒中的相对危险度是3.15(95% CI,0.79-12.6),使用阴道环则为2.49(95% CI,1.41-4.41)。两者关于心肌梗死的研究皆因样本量过小而无法得出可信的结论。

5)校正了孕激素的类型、年龄、日历年因素的影响后,研究还分析了含不同炔雌醇剂量(20μg、30-40μg、50μg)口服复方避孕药的血栓性卒中和心肌梗死的风险。随着炔雌醇剂量的增加,两种临床结局发生的风险也相应增大。对于血栓性卒中,相应的风险依次为1.60、1.75和1.97;心肌梗死,1.40、1.88和3.73。


综上所述,激素类避孕药物相关的缺血性卒中和心肌梗死发生的绝对危险度相对较低,但随着炔雌醇剂量的增加其相对风险亦增加,而孕激素的影响相对较小。