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NEJM-CME-早产儿HSV感染性休克
时间:2012.11.12
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病例19—2012:早产儿合并呼吸窘迫一例

一、病例介绍

早产儿孕龄29周,因臀位,未足月胎膜早破近2h在外院行剖宫产终止妊娠,重1275g,活力好,有自主呼吸,1分钟及5分钟Appar评分分别为7分,9分。出生后很快出现了肋间肌回缩。脐带血动脉PH7.35,氧分压差47mmHg,CO2分压差22mmHg。持续正压通气(CPAP),送入暖箱,热辐射温度37.2℃,血压58/44mmHg,脉搏119次/分,氧饱和度94-96%(50%氧气的CPAP),血糖水平为4.0mol/L。

出生后1小时,新生儿完成转院,收入NICU。经检查,早产儿体温37.6℃,血压60/30mmHg,脉搏174次/分(正常80-180),呼吸56次/分(正常30-60)。早产儿插着气管插管,尝试哭泣,双肺呼吸音对称性减弱,心音正常,无杂音;四肢末端温暖,充盈好;睾丸位于腹股沟管;皮肤红润,菲薄,肉眼可见静脉;脚底无皱褶;没有乳房组织。四肢活动好,静止不动时四肢伸展;其余的检查相对孕龄正常。血磷、镁、直接和间接胆红素、肌酸正常,其他结果见表1。胸片示肺野可见弥散细小的颗粒状高密度,双侧肺门周轻度的线性暗区,特点符合新生儿呼吸窘迫综合征。给予表面活性剂,咖啡因,青霉素,庆大霉素。置入了脐静脉导管。

早产儿的母亲今年24岁,G4P2,有静脉吸毒史,HCV感染及双相障碍精神病史,6个月前患耐甲氧西林的葡萄球菌皮肤感染。孕妇接受了规律产检,居住在避难所。孕期用药包括美沙酮,异喹氮酮,可乐宁,补铁剂。孕妇血型为A,RH(+),无抗体。孕期HCV抗体(+),梅毒、HIV、HBV、淋球菌和衣原体(-)。早产儿有一个健康的同父异母兄弟。无遗传家族史。

第2天,早产儿出现了戒断症状,表现为震颤,躁动,睡眠差,行为疯狂。给予吗啡后情况好转。X片显示肺野有好转,拔除气管插管,用鼻导管正压通气。新生儿筛查化验结果正常。血培养(-),停用抗生素。

第3天,仍在NICU,出现了可闻及的心脏收缩期杂音,再次出现呼吸窘迫,呼吸性酸中毒(表1)。再次插管,X片显示肺水肿和心脏扩大。心脏超声显示心脏结构正常,心室功能正常(左室射血分数69%),动脉导管(2.3mm)左向右分流,估计右心室收缩压55mmHg(全身收缩压58mmHg),一个卵圆孔,无心包积液。再次给予青霉素及庆大霉素,加用布洛芬,管饲巴氏消毒的人奶。头颅超声显示1度双侧基底脑室出血,脑实质正常。早产儿呼吸症状改善,心脏杂音消失,第5天拔除气管插管。

第6天,早产儿突然出现呼吸费力,再次气管插管;加大氢考、青霉素、庆大霉素、静脉补液用量。心脏超声显示少量心包积液,没有心包填塞,心室壁显著增厚,心室充盈不全,左室射血分数61%。X片显示肺水肿加重。血压和血氧饱和度下降(70%)。给予多巴胺、吗啡、咪达唑仑、万古霉素、生理盐水、碳酸氢钠、红细胞,增加氧供给,高频率通气。给予NO,氧饱和度升高到86%,随后,出现低氧血症,少尿,心率缓慢。通知新生儿的母亲,她要求请来医院教士。给予肾上腺素,正压通气,出现胸廓压缩。然后,心衰加重,早产儿在第7天死亡。

尸体解剖诊断:新生儿单纯疱疹病毒感染,累及肺,肝和肾上腺,合并败血症。

二、鉴别诊断:考虑以下4个诊断:先天性代谢障碍,呼吸衰竭,心肌病和细菌、病毒感染。

1、先天性代谢障碍

早产儿在第7天病情恶化死亡提示很可能是代谢障碍。新生儿代谢障碍是一种多种紊乱相同表现的疾病。孕期和分娩经常没有合并症;新生儿出生时常健康,就像本例,但是代谢失衡可能在生后一周进展,常有进食差,呕吐,嗜睡,呆滞。本例患者迅速的临床恶化,抗生素效果不佳,心室肥大,休克,代酸,嗜睡,多脏器功能障碍,这些大量特点表明该早产儿存在代谢障碍。

新生儿显著的代谢障碍还包括酸血症,尤其是高乳酸血症,高尿酸,碳水化合物、氨基酸代谢失调,脂肪酸压氧化不足。一些有酸中毒的新生儿可闻到特殊的尿味(如枫糖尿症可闻到枫糖浆味,异戊酸血症可闻及汗袜臭)。本例没有特殊的气味,严重的乳酸血症是在低氧血症和低血压进展出现的,表明并非原发的乳酸血症。

同样的,也不考虑半乳糖血症,因为患者没有呕吐或病理性黄疸。脂肪酸氧化不足的患者可以有心脏扩大和肺水肿,这与本例患者一致,但是本例患者没有出现其他特征表现如癫痫发作,脑病,张力减退或低血糖症。Massachustees 专业组的检查没有显示该早产儿存在先天性代谢障碍。

2、呼吸衰竭

该早产儿出生后立即出现呼吸困难。对于29周的早产儿,肺是有活性和形态对称的。大约30%的早产儿存在呼吸窘迫综合征。本例早产儿,胸片显示肺通气不足,对表面活性物质治疗反应好,支持呼吸窘迫综合征的诊断。肺炎与呼吸窘迫综合征难以鉴别,这也是用抗生素的原因。

患者的第二次呼吸衰竭很可能是因为由心脏扩大、肺水肿、心室充盈不足引起的动脉导管的左向右分流引起的。随着呼吸困难的好转,动脉导管关闭。

第三次呼吸困难出现时,考虑原因可能是动脉导管再次开放或肺炎加重。应用了广谱抗生素,因为可能是新发肺炎。X片显示存在肺水肿,重复心脏彩超,意外发现心室肥厚加重,提示可能存在心源性因素,如心肌病。

3、心肌病

新生儿心肌病并不常见,且可能是系统疾病的一部分,包括基因综合征,代谢疾病和神经肌肉疾病。经体格检查,本例新生儿没有畸形,神经肌肉检查正常。2次心脏超声显示心功能正常。然而,具有MYBPC3位点(编码心肌连接蛋白C)纯合性突变导致的严重肥厚性心肌病的患者,会在出生后一周出现典型的充血性心衰。因此,本例患者可能存在非典型心肌病。

4、新生儿败血症

极低出生体重新生儿(<1500g)如本例患者,具有高度细菌或病毒血症的风险。细菌病原体包括:格兰(-)菌,链球菌,葡萄球菌,李斯特菌。病毒病原体包括肠道病毒,腺病毒,单纯疱疹病毒(HSV)。临床表现不典型,千变万化,包括体温波动,嗜睡,呼吸暂停,黄疸,呼吸困难,皮疹,低灌注,过敏,食欲差。本例患者有一些上述症状,高度怀疑重度败血症。

三、病理讨论

尸体解剖主要解决2个问题:呼吸窘迫的原因;是否存在导致心衰的心肌病。

早产儿重1340g,身长24.3cm,孕龄29周。胸水严重,右侧胸水25ml,左侧胸水20ml。肺苍白,质硬,重,49.1g(正常该孕周重25.3±基底节12.6)。心脏发现轻度的心脏肥大(10.2g,正常范围7.2±2.7)。其余的各项检查显示脏器结构正常,但有散在斑点。

心脏的组织学检查显示心肌正常,没有肥大、炎症及坏死,不提示有心肌炎或心肌病。>50%的肺实质有出血梗死,相邻的支气管充满了纤维组织和炎症细胞。连接梗死的间质内可见内有包涵体的大细胞,与病毒感染相符合。肝脏和肾上腺的多个显微镜视野也可见相似的含有包涵体的斑片状坏死。多种病毒感染都可能存在包涵体,如巨细胞病毒,HSV,细小病毒,水痘病毒和麻疹。尽管如此,这些包涵体的形态和器官大体最有可能是HSV-1或2的感染。免疫组织化学分析,显示感染HSV-1和HSV-2细胞的染色,染色使用的抗体对HSV-1和HSV-2抗原均显色。

神经病理学检查显示右侧脑室存在基底节出血,在基底脑室下层的脑白质存在灶性梗死。免疫组织化学分析HSV(-)。

Massachusetts General医院对胎盘标本的石蜡切片进行了评价。目前还没有慢性绒毛膜炎、慢性胎盘血栓、浆细胞蜕膜炎及HSV病毒感染的证据。免疫组织化学分析HSV(-)。

总之,尸体检查的结果是诊断HSV感染,累及肝脏,肾上腺和肺。我们得出的结论是患者呼吸困难的原因是病毒性肺炎,休克的原因是病毒性败血症。脑梗死很可能是继发于应激,包括败血症分流血液至心脏和肺部,导致大脑缺血性的改变。



新生儿HSV感染

孕妇常有HSV-1、HSV-2感染,也会导致新生儿感染。新生儿HSV感染发生率大约为1/3200次分娩,表现为3个综合征:累及皮肤,眼,嘴或三者;神经系统感染和播散性感染。播散性感染难以诊断,正如此例患者,因为在导致严重的器官衰竭前往往没有特异症状。在这种情况下,诊断常常拖延,HSV感染也常在尸体解剖时发现。

本例新生儿何时何地感染HSV的呢?宫内感染是罕见的(发生率估计为1/100,000次分娩),本例患者应该不是,因为胎盘HSV(-),且感染的新生儿经常有慢性皮肤,眼睛和神经系统的累及。据估计85%的新生儿是出生后后天感染的。传播的危险因素是产道的HSV感染,破膜时间长,阴道分娩和应用胎儿镜。短时间的破膜和剖宫产可降低传播风险。

对新生儿危险最大的是近分娩期的原发性母亲感染(传播风险30%-50%),会导致高数量的病毒和HSV抗体进入新生儿。母亲复发的HSV感染的传播风险就非常低(传播风险<3%)。原发性和复发性感染孕妇常常是无临床症状的,所以缺乏典型的临床症状,本例不能排除这一诊断。

本例患者没有诊断发现HSV感染的标本,所以我们转而检测母亲的血清,产后24天采取了母亲血样,送往一家实验室。检测结果显示HSV-IgG抗体水平显著升高,IgM抗体水平轻度升高。很多实验室使用HSV-1、HSV-2交叉反应,本例也这样做了。此外, HSV感染复发能增加HSV IgM抗体滴度,高滴度的IgM并非证明原发性感染的必要条件。此外,母亲原发一种类型的感染和继发另一类型的感染,其抗体滴度水平一致,所以结果是不确定的。大约10%的新生儿是产后通过接触保姆获得的。总的来说,本例患者最有可能的感染途径是出生时的母婴感染。

即使回顾行分析这个病例,没有明确的病毒感染诊断线索提示阿昔洛韦抗病毒治疗。很多感染可以在出生6天导致严重的败血症,包括各种细菌和病毒,如腺病毒和肠病毒,以及HSV。败血症很常见,隐匿性播散性HSV是罕见的;因此,阿昔洛韦经验型治疗所有的新生儿败血症是不必要的。

曾感染过HSV的妇女经常在近预产期的几周用阿昔洛韦以降低复发和出生时母婴传播的发生。不管是否预防用药,如果有生殖器病变或潜在复发的症状时,产科医师应在临产、破水或要求剖宫产后,行计划性剖宫产。分娩时孕妇患原发HSV感染的新生儿HSV感染风险高,但是降低传播可能是一项挑战,特别是如果没有感染症状或病变。一些研究人员和临床医生建议,鼓励那些妻子没有HSV感染证据但是丈夫有感染的夫妻改变行为(如使用避孕套),预防孕期原发HSV感染。一些方法仍然存在争议,需要讨论和研究。