半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2R）因其独特的组织分布和生理功能，近来成为药物研发领域炙手可热的“新宠”。近日，北京协和医院院长张抒扬、药物研发与评价平台主任栾晓东团队与中国科学院上海药物研究所团队合作解析CysLT2R的结构，首次揭示了其被半胱氨酰白三烯D4（LTD4）激活的结构基础，为新药研发提供了重要的理论依据。该研究成果于近日发表在国际顶尖杂志《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上。

近年来，随着生物医学研究持续深入，研究人员逐渐认识到半胱氨酰白三烯受体（CysLTRs）在炎症和肿瘤等疾病中发挥的重要作用。CysLTRs的两种亚型CysLT1R和CysLT2R虽同属一个家族，但工作地点和责任分工却大不相同。CysLT1R广泛分布于肺、外周血白细胞、脾脏和胎盘等组织，主要负责“处理”呼吸道相关事务，是治疗哮喘和过敏性鼻炎的重要靶点。CysLT2R则偏爱心脏、大脑和肾上腺，参与调控心血管、神经系统和免疫系统功能，甚至在癌症领域也能找到它的踪迹，与冠心病、高血压、心力衰竭和心律失常也有密切关系。

▲活性状态下半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2R）

LTD4是CysLT1R的“心头好”，在哮喘等炎症性疾病中十分活跃，是引发急性和慢性哮喘的重要因素，在心肌梗死、心肌病等导致心力衰竭的疾病过程中，LTD4 水平升高会加重心肌细胞的损伤和凋亡，使心肌收缩力进一步下降。目前，针对CysLT1R的多款抗哮喘药物已在临床应用。但由于对CysLT2R的激活机制了解不足，至今尚无专门针对CysLT2R的药物上市。

为探明CysLT2R的激活机制，研究团队对人CysLT2R进行改造，让其与Gαq蛋白在昆虫细胞里“合作”，之后采用冷冻电镜技术，成功解析出LTD4结合人CysLT2R与Gαq蛋白复合物的结构，分辨率高达3.15 Å 。这一结构揭示了CysLT2R如何识别并与LTD4结合，以及激活后如何与Gαq蛋白耦合传递信号。栾晓东表示，这就像打开了一扇通往微观世界的大门，CysLT2R与LTD4的“互动”一览无余。

此外，研究团队采用NanoBiT标记策略提高了复合物的稳定性和均一性，利用冷冻电镜技术实现了高分辨率结构解析，这些技术手段的运用，也为其他G蛋白偶联受体（GPCRs）的结构研究提供了有益借鉴。

本研究首次揭示了CysLT2R与LTD4结合的高分辨率结构，以及激活过程中与Gαq蛋白的相互作用机制，填补了CysLT2R激活机制的空白，为相关疾病的发病机制提供了新的线索，为针对CysLT2R的药物研发提供了重要的理论依据。

栾晓东表示，未来，随着针对CysLT2R的药物研发不断推进，有望看到更多新型药物问世，从而为更多患者带来新的治疗希望。

共同第一作者：栾晓东

转化医学国家重大科技基础设施（北京协和）药物研发与评价平台主任，罕见病医学中心PI、冷冻电镜中心负责人、中医药研发中心负责人，协和罕见病诊疗创新发展研究院副理事长。发表研究论文20余篇，以第一或共同第一作者发表1篇Science、1篇Nature、1篇NSMB等，总被引超1500次，2篇论文被Faculty of 1000推荐评论，2篇论文入选ESI高被引论文（Highly Cited Paper, Top 1%），承担国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目。

共同通讯作者：张抒扬

北京协和医院院长，兼中国医学科学院北京协和医学院副院校长，北京协和医院罕见病医学中心主任。心内科主任医师、教授、博士研究生导师。中国医学科学院北京协和医学院长聘教授。国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会主任委员、药事管理与药物治疗学委员会主任委员，中华医学会罕见病分会主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会会长。牵头主持国家科技部“十三五”“十四五”重点研发计划等16项国家级重大项目，以第一或通讯作者在NEJM、Science、Lancet、Nature等发表SCI论文300余篇。

文字/栾晓东 陈恔

图片/栾晓东提供

编辑/肖雄