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协和学者强化多中心、多学科协作,稳步推进罕见病Castleman病的临床研究
时间:2023.03.30 点击数: 字体: 发布来源:本站原创

Castleman病是一种罕见的血液系统疾病,被纳入《第一批罕见病目录》。北京协和医院李剑教授团队多年来致力于开展针对该病的临床研究,牵头成立中国Castleman病协作组(CCDN),开展院内多学科协作和院际间合作。近期,团队在The Lancet Regional Health – Western Pacific、Blood和Chest等权威学术期刊上发表系列研究成果,描绘了过去20年我国Castleman病的诊疗情况;报告了硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松(BCD)方案在初治iMCD中的治疗价值;刻画了特发性多中心型Castleman病-非特指型(iMCD-NOS)的肺部受累特征和演变趋势。团队的系列成果稳步推进了Castleman病领域的临床研究进程,提升了临床医师对于这一罕见疾病的认识。

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本研究利用中国Castleman病协作组(CCDN)登记网络,共纳入了中国40家医院过去21年(2000-2021)诊断的1634名Castleman病患者,描述了我国Castleman病的疾病分布特点、治疗选择情况和患者预后特点。研究发现,903名单中心型Castleman病(UCD)患者中,有17.9%伴有类似于iMCD的高炎症状态。而731名MCD患者中,有580名患者符合国际Castleman病协作网(CDCN,Castleman disease collaborative network)的iMCD诊断标准。iMCD患者中,有7.1%的患者符合iMCD-TAFRO的诊断标准;而在不符合iMCD-TAFRO诊断标准的539名患者中,有97人存在血小板增多、IgG水平升高、病理为浆细胞型或混合型的特点,被定义为iMCD-IPL亚型。在有一线治疗选择信息的iMCD患者中,本研究发现该病的治疗模式在近年来有显著的改变(图1):2010年之前,脉冲式强化疗(例如CHOP或CHOP样方案)是我国iMCD患者的主流治疗;2020年后,相对缓和的持续治疗策略(例如以沙利度胺为基础的方案)已经成为我国iMCD患者治疗的最常用方案。生存分析则发现,CDCN定义的“重型”iMCD确实是重要的不良预后因素(HR= 3.747; 95% CI: 2.112–6.649, p < 0.001)。

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▲图1. 我国iMCD一线治疗演变情况


这是迄今世界上最大规模的、针对Castleman病的回顾性研究,这项研究不仅描绘了在CDCN诊断框架下的Castleman病亚类分布,还首次证明了CDCN体系中“重型”iMCD这一概念的重要价值。而早期识别此类患者,并予以更加强化的治疗,可能会使患者获益。该工作被杂志The Lancet Regional Health – Western Pacific配发专题述评并予以高度评价。

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根据现有的国内外指南和共识,白介素-6(IL-6)靶向治疗是初治特发性多中心型Castleman病(iMCD)的首选一线治疗。然而,IL-6靶向治疗并非对所有患者有效(随机对照研究中的有效率为34%),而且也并非所有患者都能负担该药(国内唯一获批用于iMCD的IL-6靶向药司妥昔单抗价格昂贵,且暂未纳入医保)。因此,亟需探索IL-6以外的治疗靶点。李剑教授团队长期致力于开发适用于中国人群的经济、方便、有效的,且不以IL-6作为靶点的治疗方案。2019年,该团队采用的全口服TCP方案(沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松)被证实对于初治iMCD患者有效[Blood. 2019; 133(16):1720-1728];2022年,该团队发现能够方便地进行家庭给药的BCD方案(硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松)对复发/难治iMCD患者能取得超过60%的有效率[Leuk Lymphoma. 2022;63(3):618-626]。基于前述研究成果,本研究拟评估BCD方案对于初治iMCD的疗效和安全性。

这项纳入了30名初治iMCD的前瞻性、单中心、开放标签、单臂的II期临床研究证实了BCD方案在初治iMCD患者中的价值。结果显示,治疗24周时,根据国际Castleman病协作组CDCN的疗效评估标准,整体有效率可达70%(图2)。而且既往文献中治疗效果不佳的重型iMCD和iMCD-TAFRO亚型患者,通过该方案,也都能达到不错的疗效:重型iMCD,有效率67%;iMCD-TAFRO患者,有效率86%。中位随访33个月,至下次治疗时间(TTNT)的中位值为36个月,3年的总生存(OS)率93.3%。相对于非重型iMCD患者和iMCD-NOS患者,重型iMCD患者以及iMCD-TAFRO患者没有在TTNT和OS方面体现出劣势。治疗期间没有出现2级及以上不良反应,没有出现治疗相关死亡。

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▲图2. BCD方案治疗初治iMCD的疗效


在这项首次在初治iMCD患者中采用CDCN疗效评估标准的前瞻性研究中,我们证明了BCD方案在此类患者中的疗效和安全性特征。更加难能可贵的是,对于重型iMCD和iMCD-TAFRO患者,该方案也有非常不错的疗效,甚至一定程度上克服了这些亚型对于患者预后的不良影响。

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肺部受累是iMCD的一种重要并发症,既往并未引起血液科和呼吸科医师的重视,目前还没有专门依照CDCN诊断框架对iMCD的肺部表现进行描述的临床研究,也不清楚iMCD肺部表现的进展特点和哪些肺部病变能够通过治疗逆转。基于此,协和放射科张伟宏教授团队和血液内科李剑教授团队通力合作,重点关注iMCD-NOS患者群体,描绘其肺部受累特征和演变趋势。研究共纳入58名iMCD-NOS患者,描述了iMCD-NOS这一特定临床分型肺部受累的影像学表现、自然演变规律以及治疗后肺部病变的可逆性。

结果显示,iMCD-NOS肺部受累主要表现为结节(96.6%),囊(65.5%),实变(22.4%),间质增厚(50.0% - 87.9%)和磨玻璃影(55.2%)。依据治疗前的影像资料,将患者分为结节、囊和实变三个CT亚组(图3),实变组(中位数:67个月)和囊组(中位数:23个月)症状持续时间明显长于结节组(中位数:12个月)(P=0.016),同时通过回顾系列随访CT,发现有2人肺内病变从结节演变为囊,在另2名患者中,可以观察到从结节到实变以及从囊到实变的演变过程。除此之外,研究者还发现除囊以外其他肺内异常均可在经过有效的系统性治疗后得到缓解。

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▲图3. 三个CT亚组分型代表图(A、B为结节组,C、D为囊组,E、F为实变组)


这是首个关注iMCD-NOS这一独特临床分型肺部受累的研究,不仅全面描述了iMCD-NOS肺部受累的全貌,有助于iMCD患者的早期诊断和及时治疗,更发现了肺部病变从结节到囊或实变的进展演变规律,有助于临床医生在首次接诊时评估患者肺部疾病的严重程度。

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张  路

北京协和医院血液内科副主任医师,硕士生导师。主要从事血液系统疾病,尤其是血液系统罕见病的临床和基础研究。

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李  剑

北京协和医院血液内科主任医师,博士生导师。主要研究方向为浆细胞病的临床和基础研究。

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赵  浩

北京协和医院内科住院医师。毕业于北京协和医学院八年制临床医学专业,师从李剑教授,主要研究方向为浆细胞疾病。

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周佳敏

北京协和医院放射科2020级专业型研究生,师从张伟宏教授。

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张伟宏

北京协和医院放射科主任医师,博士生导师。主要从事呼吸系统以及中枢神经系统脑功能相关的临床和科研工作。

文字/张路  周佳敏

编辑/严晓博 陈恔