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药物研发能力的高低是一个国家医药产业国际竞争力的重要表现,而药物的临床研究作为新药研究开发的最后阶段是决定新药研发成功的关鍵。
新药研发成果要通过一系列的临床试验,获得批准后才能进入临床应用,而Ⅰ期临床试验是该药物从动物实验,过渡到人体临床试验的第一步,其安全和风险方面存在着更多的不确定,是新药研发中十分关鍵的第一步。
近年来,随着我国“重大新药创制”科技重大专项等的深入实施,自主创新药物纷纷步入临床研究阶段,其国际接轨的要求催生我国药物I期临床试验平台的建设和发展。
北京协和医院临床药理研究中心Ⅰ期专业组成立于1995年,包括Ⅰ期临床试验病房和生物分析实验室,以创新药早期研发为特色,以临床药理多种关键技术为核心竞争力,是我国最早一批成立的Ⅰ期药物临床试验机构。
中心成立27年来,始终深耕创新药物早期临床研究,在创新药物早期临床研究领域持续领航。Ⅰ期专业组长期为中国的新药注册临床试验提供高质量的研究数据,在历次国家局、省局核查和申办方稽查中获得一致好评,享有良好声誉。
作为国内规模最大、涵盖专业范围最广、承接临床试验难度居高的临床试验机构,北京协和医院药物临床药理研究中心不仅将创新研究视为己任,更注重学科行业的发展研究。
近日,协和临床药理研究中心Ⅰ期团队总结了2011—2020年中国创新药Ⅰ期临床试验趋势,向世界同仁呈上了一份承载中国创新药物I期临床10年变迁的分析报告。
文章分析了中国从2011年到2020年这10年间Ⅰ期临床试验注册数据,这不仅为我们提供了近十年来中国新药研发的趋势,同时还对未被满足的早期临床需求进行了分析,进而可更好地发掘医药创新的发展趋势和方向,为研究人员和制药企业提供必要的支持数据。
在国家“十一五”“十二五”“十三五”等国家重大新药创制科技重大专项课题对创新药物开发和药物临床试验平台建设以及药监局发布的各项药物优先审评审批和加速审评审批政策的支持下,我国新药研发迅速发展,从2011年1月1日到2013年12月31日,在美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)和中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)以及从2013年1月1日至2020年12月31日在国家药监局药品审评中心药物临床试验与信息登记平台(http://www.chinadrugtrials.org.cn/)3个公共网站上总共注册有2842个Ⅰ期临床试验(图1)。
图1 Ⅰ期临床试验选择流程图
Ⅰ期临床试验数量逐年增加,年均增长率约为37%(图2A)。近年来生物制药快速发展,其临床试验占比从2011—2015年的22.6%大幅上升到2016—2020年的33.3%(图2B)。
图2 Ⅰ期临床试验10年间变化趋势
从免疫治疗获得2018年诺贝尔奖以来,免疫检查点抑制剂在中国备受关注。然而,中国生物制药公司的药物靶点仅限于PD-1/PD-L1,CTLA-4。相比之下,全球的研发管线已扩大到新的靶点,如LAG-3、VISTA、CD47以及TIM-3等。由此可见,中国国内生物制药企业的自主创新能力有待提高。
创新药物 是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品。结合《药品注册管理办法》中对于化学药品和生物制品的分类,本文所讨论的创新药主要指1类化学药物,即原第1.1类和第1.2类化学药物,和1类生物制品(也称为“生物创新药物”)。鉴于中药与化学药物及生物制品存在一定差异,本研究将其归类为非创新药物。
创新药物的临床试验开展数量为1486项,占所有Ⅰ期临床试验的一半(52%),且占比逐年增加(图2A),涉及创新药911种。自2017年以来,每年开展Ⅰ期临床试验的新药数目显著增长,说明我国药物研发的自主创新能力在迅速提升。
2842项Ⅰ期临床试验的主要研究者(PI)在中国不同的省市的分布不均。北京(871,31%),是上海(496,17%)和江苏省(281,10%)。而中国西北部(甘肃、青海、新疆)启动的Ⅰ期临床试验数量很少(图3)。这种地理差异体现了中国临床研究医疗资源分布不均。
图3Ⅰ期临床试验的地域分布情况
Ⅰ期临床试验药物主要针对肿瘤(35%)、感染类疾病(9%)、神经系统疾病(9%)、消化系统疾病(9%)、内分泌和代谢疾病(9%),其次是循环系统疾病(6%)。其中创新药Ⅰ期临床试验的前3个治疗领域是肿瘤、消化系统疾病、内分泌和代谢疾病(图4)。与其他适应证相比,抗肿瘤药物的临床试验在每年所有Ⅰ期临床试验中所占比例最大。这一结果与中国居民的疾病谱密切相关。
图4 Ⅰ期临床试验治疗领域
据报道,在2017年,卒中、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌是导致中国人过早死亡损失寿命年的前五大死因。导致中国人伤残损失健康生命年的前五大死因是肌肉骨骼疾病、精神障碍、感觉器官疾病、其他心血管疾病和神经疾病。感染类疾病和消化系统疾病的发病率预计将缓慢下降,而糖尿病等慢性病的发病率将继续激增。
中国和全球的药物研发涉及疾病领域存在显著差异。例如,抗感染药物、消化系统药物和免疫调节剂的比例过高。与全球水平相比,中国在糖尿病、呼吸系统和退行性疾病领域有很大的增长空间。
鉴于受试者选择因试验的目标和性质而异,本研究对目标人群进行了描述,见表1。我国Ⅰ期试验主要在健康志愿者中进行(n=1642,57.8%),有部分Ⅰ期试验在肿瘤患者中进行(n=846,29.8%),也有一部分在其他疾病患者中进行的(n=318,11.2%)。仅7项临床试验在老年人群中进行,29项研究招募了肾功能、肝功能或肥胖等特殊人群。
表1 Ⅰ期临床试验的目标人群
在中国,只有少数临床试验是针对老年人群或特殊人群,如肾功能或肝功能不全患者。随着中国老龄人口的大量增长,老年人的药物治疗需求越来越大。未来几年,将在老年人群中进行更多临床试验。
十年期间创新药物研发趋势的变化首次人体试验(FIH)是指之前通过体外和动物试验评估的试验药物首次在人体受试者身上进行试验。中国人群首次人体试验(FIC)是指该试验药物已在其他国家进行过试验,但首次在中国进行了试验。在我国开展的创新药Ⅰ期临床试验中,744个药物是FIH,约占82%,有167个药物是FIC,仅占约18%。
在过去10年间,创新药物的FIH的Ⅰ期临床试验占据了最多比例,这意味着大多数国内制药公司选择在中国进行I期临床试验,同时一些大型国际制药公司也选择中国为目标国进行阶段性临床试验。这些都源于中国临床试验管理正变得越来越标准化和国际化,中国有能力承担药物研发临床试验的第一阶段。
此外,只有少数药物能够成功进展到Ⅱ期(22%)。值得注意的是,尽管国内药物研发速度加快,但药物获批上市的成功率进一步下降。2011—2015年期间开展Ⅰ期临床试验的创新药数量远低于2016—2020年(图2A),而2011—2015年可进入Ⅱ期临床试验的药物比例(34%)高于2016—2020年(20%)(图5)。
图5 新研发创新药物的变化
2016—2020年期间的Ⅰ期临床试验成功率较低也可能归因于Ⅰ期临床试验设计和目标的变化。近年来,Ⅰ期临床试验也增加了疗效观察,通过纳入适当的疗效终点,最大限度地发挥其产生初步疗效证据的潜力,应用模型引导下的药物研发预测Ⅱ期临床试验的结果也可以避免可能失败的试验。
随着国家的大力支持和临床开发能力的提高,2011—2020年间,我国在新药研发方面取得了快速进展。随着制药企业创新研发能力的不断提升,如何提高Ⅰ期临床试验的效率和成功率,是未来值得考虑的关键问题。
北京协和医院临床药理研究中心Ⅰ期一直为中国的新药注册临床试验提供高质量的研究数据,在新药临床试验有着丰富的经验,为我国新药上市作出了突出贡献。
2022年伊始,临床药理研究中心Ⅰ期病房和实验室整建制迁入协和转化医学综合楼,新居不仅为患者点亮生命新希望,更标志着临床药理研究中心昂首奋斗新百年,阔步开启新征程的坚强决心和坚定信心。
未来,临床药理研究中心Ⅰ期专业组将充分发挥综合平台优势,继续肩负创新重任、引领行业发展,与医药创新领军企业深度合作,同时与大院区临床研究有机结合,综合加快我国药物研发中临床试验开展进程,持续为我国新药研发提供支持,期待下一个10年我国创新药的卓越发展!
第一作者
北京协和医院
临床药理研究中心
陈 晨 博士
主要从事创新药物药代和药效学研究。
通信作者
北京协和医院
临床药理研究中心
韩晓红 教授
研究员,博士生导师,临床药理研究中心副主任,国家药监局药物临床研究与评价重点实验室副主任。中国药理学会临床药理专业委员会副秘书长,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员、常务理事,中国抗癌协会肿瘤临床检验与伴随诊断专业委员会副主任委员,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委。主持863国家科技重大专项,重大新药创制科技重大专项和国自然等科研课题。
主要研究方向:创新药物早期临床试验与关键评价技术研究,药物疗效及预后相关的分子标志物研究,药物伴随诊断研究及临床转化应用。
本期非常分享官
北京协和医院
临床药理研究中心
郑 昕 副研究员
主要研究方向包括创新药物的 PK/PD 研究,复杂生物基质中的药物/生物标志物的定量分析,药物药物相互作用研究,代谢产物鉴定以及加速器质谱技术在创新药物研发中的应用等。共参与临床研究30余项,研究药物主要为肿瘤、呼吸等治疗领域。目前担任中国药理学会数学药理专业委员会青年委员,中国药物学会治疗药物监测专业委员会青年组委员,British Journal of Clinical Pharmacology执行编辑,Acta Materia Medica 及《协和医学杂志》青年编委,中国合格评定认可委员会(CNAS)17025评审员,CFDI核查专家等。作为负责人承担国家自然科学基金青年基金1项,国家实验室开放课题2项,参与国家自然科学基金3项。授权发明专利2项,发表SCI和核心期刊文章超过20篇。
编辑丨刘洋 赵娜
审校丨李娜 李玉乐 董哲
监制丨吴文铭
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