阴道癌前病变的诊断和治疗
作者：李雷
单位：中国医学科学院北京协和医院
说明：本文内容仅适用北京协和医院妇科三病房吴鸣专业组的患者，而且需要在医生指导下进行个体化应用。本文既不代表妇科肿瘤专业组常规，也不是一般性的指南推荐。本文内容将进行持续的更新和改善，同时热烈欢迎同事和患者提出修改建议，进行批评指正。
阴道癌是女性生殖道罕见的癌症类型，约占女性生殖道癌症的1-4%，来自SEER的数据发现从2004-2008美国每年新发729例阴道癌，其中大约500例和高危HPV有关。报道的阴道癌发生率为0.4-0.6/10万女性，而美国宫颈癌的发生率为7.7/10万女性。目前尚没有标准的外阴癌筛查方案。大部分阴道癌前病变（也就是阴道上皮内瘤变，VaIN）和阴道癌都与高危HPV持续感染有关。其他高危因素包括：初次性生活年龄<17岁，性伴侣数目≥5个，高龄，其他下生殖道瘤变或癌症的病史，吸烟，免疫抑制，宫内暴露于乙烯雌酚。在50岁以上的女性中，阴道HSIL（VaIN2/3）的发生率超过LSIL（VaIN1）。VaIN1的平均年龄为45岁。阴道癌诊断时的平均年龄为69岁。VaIN进展为阴道癌的可能性不如宫颈上皮内瘤变（CIN）进展为宫颈癌的比例。
目前没有正式的指南对阴道癌筛查进行推荐。一般认为，可以按照宫颈癌的筛查流程对阴道癌进行常规检查，而对于良性疾病全子宫切除后不推荐进行宫颈癌筛查，但是对于宫颈HSIL或浸润癌术后的高危女性，仍然推荐进行为期20年甚至终身的筛查。
HPV与VaIN和阴道癌
高危HPV导致了100%的VaIN1，90%的VaIN2/3以及70%的阴道癌。绝大部分病变（70.3%）和HPV16有关，其次是HPV18、31、33和52。HPV检测对于阴道病变的阴性预测值很高（也就是说HPV检测阴性，阴道癌的可能性就非常低）。对于健康无症状女性，如果HPV和细胞学检测均为阴性，而且既往没有宫颈癌前病变或宫颈癌病史的话，那么在良性疾病切除子宫后发生阴道癌的可能性是极端罕见的，不需要进一步检查。在切除子宫后阴道细胞学异常的比例较高，有报道高达45.6%（1320/2892），鉴于HPV检测和细胞学的阳性预测值非常低，对这些异常建议保守观察。有关全子宫切除术后HPV检测和细胞学检查结果的推荐如下（具体参见图1）：
1. 对于ASC-US和LSIL，有作者建议1年后复查细胞学或HPV；如果病变持续存在或HPV阳性，可考虑阴道镜检查。由于HPV16见于绝大部分阴道病变，因此对于ASC-US或LSIL，如果HPV16/18阳性即可考虑阴道镜检查。对于细胞学和HPV阴性的女性，如果因为良性疾病切除子宫，可终止筛查；如果既往宫颈HSIL或癌症病史的女性，继续常规筛查20年。如果没有HPV检测，连续两次细胞学阴性也可恢复正常筛查方案。
2. 对于阴道细胞学HSIL应考虑阴道镜检查。如果阴道镜检查阴性，推荐在6-12个月后重复细胞学和阴道镜。对于阴道细胞学ASC-H或AGC，目前没有推荐证据，可考虑按照HSIL同样处理。
3. 对于HPV阳性、细胞学阴性的情况，应该在1年后重复细胞学或细胞学、HPV联合检测，如有异常立即行阴道镜检查。
4. 对于因为HSIL或宫颈癌切除子宫后的女性，如果没有任何症状，可考虑常规阴道细胞学/HPV联合筛查至20年，筛查间隔可考虑3年一次。
阴道镜检查
阴道皱褶较多，检查较宫颈困难。应以稀释的醋酸溶液涂抹整个阴道壁；Lugol氏液可用于确认有无病变。全子宫切除后VaIN最常见的病变位置位于阴道残端。阴道下三分之一神经分布致密，在活检前可能需要局部麻醉。
VaIN的治疗
目前没有标准的治疗方法，需要根据患者的倾向以及医师的训练情况决定。具体参见表2。VaIN1一般不需要治疗。对于VaIN2，如果p16免疫组化阴性，可考虑保守观察。而p16（+）的VaIN2和VaIN3是真正的癌前病变，应考虑治疗。治疗方案包括：局部用药（咪喹莫特，氟尿嘧啶，三氯乙酰，阴道雌激素）、二氧化碳激光、阴道切除、CUSA（气化超声手术吸引术，cavitational ultrasonic surgical aspiration）、氩气以及放疗。最常用的方案是激光消融和阴道组织切除。对于诊断VaIN1或p16（-）的VaIN2，推荐在12个月时同时检测细胞学和HPV。如果检测阴性，可终止筛查；对于HSIL或癌症治疗后的女性，建议年度细胞学筛查或三年一次的细胞学/HPV联合检查。如果既往没有HSIL或癌症，VaIN1持续2年的情况可延伸筛查间隔至2-3年。在VaIN3或p16（+）的VaIN2治疗后，推荐12个月联合筛查细胞学/HPV，如果HPV阳性或细胞学≥LSIL，建议阴道镜检查。
总之，目前的文献中缺少循证证据说明异常阴道细胞学检查的处理，但是现有的数据提示：1）全子宫切除术后阴道癌发生率极端罕见，不推荐常规筛查；2）对于可能需要检测的女性，如宫颈癌前病变或宫颈癌治疗后的情况，HPV检测有助于发现阴道癌前病变。