2017年JNM发表了2篇关于辐射效应的文章[1,2],引起了不少同道关注。文章的主要观点是,低剂量电离辐射(相当于放射与核医学诊断检查的剂量)不具有致癌风险,或者说,没有证据表明低剂量辐射能够致癌。这样的结论对于医学影像工作者来说是好消息,因为患者无需担忧接受CT、核医学等检查的潜在风险,这些技术也能够更大范围的在临床发挥作用。实际上,关于低剂量电离辐射的致癌风险是近年来争论不休的话题(知识分子们在杂志上发文章掐架也是很有意思的),如何正确、理性的看待辐射,不是凭某个权威杂志的文章或者哪个大牛的一句话,也不是凭一腔热血对其无所畏惧,而是科学的态度。
文章的作者,Jeffry A Siegel,发表了很多文章都是支持低剂量电离辐射不致癌的观点,有人同意,也有人反对。关于低剂量电离辐射致癌风险的争论焦点之一,是Linear no-threshold model(LNT,线性无阈模型)。
我们知道电离辐射的生物学效应分为确定效应和随机效应,随机效应指效应的发生概率随受照剂量的增加而增加,而严重程度与受照射剂量无关,这里的随机效应主要是指电离辐射所致的基因突变,相当于致癌的效应。LNT模型认为电离辐射的致癌几率与剂量呈线性相关(比如10 mSv的致癌几率是1000 mSv的1%),并且无论多低的剂量都有致癌几率(比如0.1 mSv的致癌几率是10 mSv的1%)。There is nothreshold below which a dose is considered “safe”,就是说它的无阈。
LNT模型最初由John William Gofman提出[3],此人是一位超级大牛,研究涉及多个领域。在他的研究生涯初期主要搞核物理和化学,他发现了多种放射性同位素,比如铀233,铀232;他首次成功分离出毫克级别的钚(用来造核武器的),后来还参与了曼哈顿计划(没错,就是二战期间美国搞原子弹的那个)。之后他跑去UCSF读了个MD,又开始研究起脂蛋白,后来又对染色体疾病产生兴趣,因发现了3类主要的血浆载脂蛋白(想起LDL,HDL没有)在晚年被称为“Father of Clinical Lipidology”[4](果然医学是没有界限的……)。不过当时他提出的LNT模型被美国能源部驳回了,因为这个模型“用起来不方便”(线性模型不是最简单的吗……)。之后在1946年诺贝尔生理和医学奖得主Muller的获奖演说上,Muller再次提出LNT模型,后来他又参与编写了1956年美国国家科学院发布的Biological Effects of Atomic Radiation (BEAR) report,正式把LNT模型用来评价电离辐射的随机效应,然后全世界根据它制定了辐射防护法规。
那么,LNT模型究竟是如何被提出的?有什么根据?2015年Siegel发表过一篇综述回顾LNT模型的诞生[5],我们就来看看,LNT模型到底有没有问题。
LNT模型最早是基于90多年前关于基因突变的研究得出的推论。早期基因突变的研究非常困难,因为突变几率实在太低。1927年,有人用大剂量的X光照射百万只果蝇(因为果蝇好养,繁殖快,占有空间小,而且有些疾病基因与人类相似)来研究电离辐射与基因突变的关系,并发表在Science,这个人就是后来获得诺贝尔奖的Muller。用的X光剂量呢,超过10 Gy,剂量率达到814 mGy/min(不得不感叹果蝇多么的radio-resistant,人在这个剂量率下很快就d-i-e了)。这个研究发现在这么大的剂量下,突变率和剂量不是呈线性的,而是大致与剂量的平方根呈线性相关。很快又有人提出,在2850-45600 mGy的剂量范围内,效应和剂量线性相关。不管效应和剂量还是剂量的平方根呈线性关系,早期的这些用果蝇来做实验的研究用的射线吸收剂量都在500 mGy以上(作为参考,美国每年天然本底辐射剂量大约是3 mGy),剂量相当大。另外这些研究中还发现,在相同的吸收剂量下(用的500 mGy),剂量率(dose rate)越低,突变率越低,即dose-rate effect,当把500 mGy的剂量分成21天照射时(0.0174mGy/min,相当于美国天然本底辐射剂量率的3000倍),果蝇的突变率和对照组几乎无统计性差异。
Muller在他的诺贝尔奖获奖演说上提出LNT模型时,指出LNT模型是在“低至”4000 mGy的吸收剂量以及0.1 mGy/min的剂量率下得出的(当时他认为这个剂量很低,对于果蝇的研究可能是这样……),但是”there was no escape from the conclusion that there is no threshold dose”,也就是说,不存在一个阈值,阈值以下的电离辐射不影响突变。有人认为Muller的这番演说之后被利用、宣传,误导了整个世界对电离辐射致癌的风险评估以及辐射相关政策。不管大牛们如何掐架制造阴谋论,用4000 mGy以上的大剂量辐射研究所得的结果递推至小剂量乃至0剂量,这本身就不是符合逻辑的归纳演绎。Muller发表完演讲之后,有人做了250 mGy剂量的果蝇突变率研究,但仍然跟医学影像诊断的剂量乃至0剂量有很大差距。
LNT模型是由高剂量辐射所得到的数据线性外推得到的,是以辐射防护为目的做出的假设。LNT模型被接受的主要原因在于它简单,与当时的研究数据相符合,但是在这样的诞生背景下,LNT模型在低电离辐射剂量(比如影像诊断)的范围内的确缺乏科学证据。
1957年,一篇著名的Science文章研究了广岛和长崎原子弹爆炸幸存者的白血病发病率,成为了电离辐射致癌研究的重要依据,这篇文章支持LNT模型,认为电离辐射致癌无剂量阈值。但这个研究存在一定缺陷,因为研究中没有考虑到幸存者的地理位置分布和在原子弹爆炸中受到的具体辐射剂量。之后日本的研究登记了这些详细信息估算个体剂量并随访至1985年,后来1990年发表的研究结果并不支持LNT模型,相反,在<200 mGy的剂量下,剂量与效应的关系呈非线性,甚至低剂量的电离辐射还起到了cancer-preventative的效果,称为hormetic model。
虽然有点难以置信,低剂量辐射居然会有保护作用,不过这也可以找到理论基础。机体在低剂量的辐射下,启动了保护的应答,比如诱导细胞凋亡、激活免疫机制、DNA破坏修复,这些保护性的机制从地球上出现生命就一直存在,那时候的天然辐射比现在的地球高的多得多。
2009年日本人又拿果蝇做了实验,发现在5 mGy的低剂量下(剂量率0.373 mGy/min),果蝇的基因突变率竟然比对照组明显低,而且有统计学差异!而接收10 Gy剂量的果蝇突变率比对照组明显高,剂量-效应呈J型曲线,符合hormetic model。
但是,2013年日本人发布的关于原子弹幸存者的死亡率报告[6]中又指出,zero dose was the best estimate of the threshold,就是说,辐射剂量的致癌效应仍然没有阈值。
回顾这些,是不是仍然有点混乱?LNT模型的提出的确是基于一种假设,最大的问题是在低剂量的区间,比如100 mGy以下的区间(做一个FDG PET/CT也就是10-15mGy),没有充分的数据支持剂量和效应的线性关系。但是其它的模型,包括支持低剂量辐射具有保护机制的hormetic model,支持的证据也还不够充分。在还没有完全探明的时候,合理的假设、高估电离辐射的负面效应似乎是合理的。由于LNT模型对于电离辐射的负面效应是比较保守的估计,现在的辐射防护政策、法规等等都是基于LNT模型制定的,这样对于公众应该更有利。但是,every coin has two sides。2011年的福岛核泄露事件中[7],在最严重的污染区第一年的辐射剂量大约为12-25 mGy,周围其它区域大约1-10 mGy。在基于LNT模型的辐射防护政策下,15万人被撤离,有1600人因撤离死亡,有人自杀,有人因为医院停止运营死亡,这些人的死亡与辐射的直接效应无关。这的确也是值得深思的问题。
对于我们来说,既不用为有文章说低剂量辐射无害感到欢欣雀跃,也不用因为电离辐射感到恐慌。作为患者,在病情需要时不必因为对检查的“辐射风险”的顾虑耽误诊治时机;作为医生,也不能因为“低剂量电离辐射无害”的观点让患者去做不是非常必要的检查;作为核医学工作人员,更没有必要害怕接触打针后的患者而降低医疗质量。保持敬畏之心,科学、理性的看待问题。
作者:北京协和医院核医学科 罗亚平
参考文献:
Siegel JA, Pennington CW, SacksB. Subjecting Radiologic Imaging to the Linear No-Threshold Hypothesis: A NonSequitur of Non-Trivial Proportion. J Nucl Med 2017;58:1-6.
Weber W, Zanzonico P. TheControversial Linear No-Threshold Model. J Nucl Med. 2017 Jan;58(1):7-8.
Wikipedia, linear no-thresholdmodel. https://en.wikipedia.org/wiki/Linear_no-threshold_model.
Wikipedia, John Gofman. https://en.wikipedia.org/wiki/John_Gofman.
Siegel JA, et al. The Birth ofthe Illegitimate Linear No-Threshold Model: An Invalid Paradigm for EstimatingRisk Following Low-dose Radiation Exposure. Am J Clin Oncol 2015.
Ozasa K, et al. Studies of themortality of atomic bomb survivors, Report 14, 1950-2003: an overview of cancerand noncancer diseases. Radiat Res 2012;177:229-243.
The Japan Daily Press:Evacuation-related deaths now more than quake/tsunami toll in Fukushima Prefecture.Available at: http://japandailypress.com/evacuation-related-deaths-now-more-than-quaketsunami-toll-in-fukushima-prefecture-1841150.Accessed October 21, 2015.