“我这次留学感受最深的一点就是深刻理解了建立包括基因组信息的biobank的重要性。人群的大数据研究已成趋势，我院得天独厚的资源将成为协和转化医学迈向国际前沿的重要机遇。”

    2012年1月，我有幸来到荷兰格罗宁根大学医学中心开始留学生涯。格罗宁根大学创建于1614年，是荷兰第二古老的大学。我院历史上著名的斯乃博教授（1938-1941年任内科主任），于阿姆斯特丹大学结束医学生生涯以后，正是在格罗宁根大学进行了有关热病的电解质紊乱的研究并获得PhD学位。这段经历对他的影响是：终其一生，斯乃博一直在卓有成效地从事着临床与基础相结合的研究。

    大数据时代的遗传学研究

    由于我的研究方向是系统遗传学在代谢性疾病中的应用，因此得以深入接触了近期荷兰最重要的人群研究之一的Lifelines cohort study。荷兰是一个小国，总人口大约1600多万，但是长期以来荷兰的人群研究非常出色。

    1944年冬季，由于纳粹报复和特别严酷的天气，荷兰西部大饥荒饿死2万余人。这本是一件非常悲惨的事，然而荷兰学者们在战后精心设计了Dutch famine birth cohort study（荷兰饥荒出生者队列研究），对这一特殊人群进行了长期随访，第一次用直接证据证实了以下论断：孕期营养不良可以增加诸如心脏病、糖尿病、肥胖、呼吸道疾患和癌症等许多常见慢性疾病的风险。

    这项研究对学术界带来的影响是深远的。不仅如此，这一队列研究已经发表了几十篇文献，从早期的一般流行病学研究，到近期的表观遗传学研究，从各个角度对各种数据的分析导致了各种经典文献的不断产生。

    而自近十年GWAS研究蓬勃发展以后，基因型数据的加入极大地丰富了经典流行病学的研究，应运而生的交叉学科遗传流行病学方兴未艾。

    遗传流行病学的方法学进展使目前的人群研究已经不仅是“前人栽树，后人乘凉”，而是实现了“功在当代，利在千秋”。我这次在荷兰期间进行的研究就是通过对Lifelines队列研究的一个横断面数据进行遗传流行病学的分析而完成的，得出的结果非常新颖。因此，大数据时代的到来使得人群研究正在逐渐成为生物医学研究的一种主流，而各种意料之外的发现又常常为病因学提供了可能的药物靶点，从而成为转化医学的一个重要领域。从大数据人群研究中找出与疾病有关的基因位点，然后对模式动物进行基因敲除的功能研究，这种模式已成为当今转化医学的一种主流研究趋势。我在格罗宁根大学的研究课题的大部分资金也来自于荷兰转化分子医学中心。

    我院的历史机遇

    国际上的这一趋势对我院的目前情况来说恰恰是一种不可多得的机遇。我院的一个巨大优势在于丰富的病种资源，许多罕见病在我院均十分常见，这在其他大多数国家是不可想象的。如果我们能够在医院层面（比如转化医学中心）建立一个包括了基因型的biobank，那么我们的资源优势将直接转化为可研究的数据。而这一数据库将在未来至少几十年间为我院的所有科室提供了优质的研究材料。

    一个很好的例子是：近期我院风湿免疫科在Nature Genetics上发表的论文就是对他们全科多年标本库积累的一个很好的回馈，而且相信后续研究将会不断产出高质量的论文。

    在医院层面建立biobank，又能够最大限度地节省人力物力和资源。例如糖尿病患者的数据同样可以由肾内科来分析糖尿病肾病，而未患糖尿病肾病的患者数据则可作为对照。这样将建立一个国际前沿的研究平台，对全面提升我院所有科室的科研能力必将大有裨益。

    同时，现在国际惯例已经习惯用研究名称直接作为集体作者。当我院建立biobank后，我们可以产生PUMCH心脏研究、PUMCH糖尿病研究、PUMCH乳腺癌研究这样的大型系列研究，在源源不断产出高质量文章的同时，必将推动PUMCH的名声重新回升到二十世纪1930-1940年的“黄金时代”的水平。这样，十年后我院将不再关注发表几篇SCI分值高的文章，而是关心我们在Nature、Science及NEJM上发表了多少文章。

    然而，抓住这一机遇十分重要。目前，上海瑞金医院的国家级转化医学中心已经成立，而该院有关这一类型的文章也开始发表在高水平期刊上。“逆水行舟，不进则退”，我们应该及时行动，将宝贵的资源转化为丰硕的研究成果。

    我这次留学感受最深的一点就是深刻理解了建立包括基因组信息的biobank的重要性。人群的大数据研究已成趋势，我院得天独厚的资源将成为协和转化医学迈向国际前沿的重要机遇。

    荷兰博物馆的兴盛

    荷兰是世界上博物馆密度最高的国家，在4万多平方公里的国土上有着大约4000座博物馆。格罗宁根大学、乌特勒支大学等均有自己的博物馆。由于对博物馆有着浓厚的兴趣，我在业余时间参观了许多博物馆，深有感触。

    博物馆的空间并非是决定该馆水平的最重要因素。荷兰许多博物馆非常小，一所民居，二层小楼，三间小屋，就可以做到非常精彩。这些博物馆把如何利用空间发挥到了极致，常常每一个抽屉里都精心放置了小型藏品，表面覆以透明玻璃；拉开抽屉，琳琅满目，叹为观止。另外，博物馆对于现代技术的运用也在最大限度上弥补了空间不足的缺陷：对于声、光、电影及触摸屏等技术的运用不仅大大节省了空间，而且使参观者对参观主题产生更为深刻的印象。

    每个博物馆对于永久展览和临时展览的布展均精心设计，使每一位参观者感觉不虚此行。位于莱顿的布尔哈夫博物馆是欧洲一流的医学史和科学史博物馆，用了十六世纪布尔哈夫讲授解剖课的医院原址，但除了解剖台处的讲坛，其他房间均用于陈列荷兰5个世纪以来医学和自然科学发展过程中的文物和介绍，24个展厅内容均十分丰富，使人流连忘返。

    此外，在荷兰的世界文化遗产之一的沃达蒸汽泵站，我还被另一项服务所震惊。在服务区的墙上有非常简要而实用的说明，参观者可以直接从苹果手机下载自己熟悉的语言的解说服务（包括汉语）；到博物馆的每一处，均可自己按照语音提示从手机上收听解说。这种国际化的服务设计使参观者可以最大限度地了解该馆，几乎是最好的对外宣传，非常值得我们借鉴。

    对我院院史馆的一点建议

    我院院史馆目前位于原中央美院陈列馆，陈列空间必然受到局限。但是，如果我们能够学习荷兰博物馆的经验，充分利用现有空间和现代科技展示方式，仍然能够将协和九十余年的辉煌历史充分展现给每一位参观者。而临时展览可以以专题的形式定期展出部分珍贵文物，与永久陈列相得益彰。

    而且，以协和在中国现代医学史上的地位和作用，在院史馆的基础上成立中国现代医学博物馆，既是时代的需要，也是我们责无旁贷的义务。这对宣传我院大有裨益，不仅有利于历史的真实性，也有利于协和的传承和发展。

    与我院在中国医学史和世界医学史的独特地位相对应的，还有我院中西合璧的辉煌老楼建筑群。具有独特功能的历史建筑群加上独特的历史地位，无论时代如何变迁，仍然持续行使着它的功能并领衔全国。这在全世界也是一种非常少见但又十分令人瞩目的文化现象。因此，我认为，假以时日，政府支持下，我院老楼建筑群非常有希望和实力申报世界文化遗产。

    实用技巧的学习和对我院教学的一点建议

    由于攻读PhD的学分需要，我在格罗宁根大学参加了多门课程。其中最让我印象深刻的是有关实用技巧的学习，如Presentation skills、Scientific writing等课程。

    以Presentation skills为例，这门课非常精炼，仅一个下午的理论课交代学术演讲的原则，以后的课程即让每个同学登台演讲，而其他同学则扮演观众和提问者的角色。在所有同学演讲结束后，老师进行现场点评。每人演讲时均全程录像，次日将录像分别上传至校内网，每个人都可以通过观看自己的视频来发现并改正错误。然后每人再准备第二次学术演讲，以同样的方式开展，由任课老师判断每个同学哪些地方已经得到提高了，而哪些地方仍然需要改进。这样的课程使同学们的学术演讲技巧得到明显提高，而且由于是实践课，避免了纸上谈兵，对于每个同学改正自己特有的不足往往能够起到立竿见影的效果。这门课程对于文献汇报、毕业答辩、课题申请甚至求职面试均能提供特殊的帮助，在格大师生中广受好评。

   作为国内第一流的临床医学院，如果能够让我们的医学生、研究生在起跑线上就领先一步，何乐而不为呢？因此我希望在临床医学院的毕业班设立这样一门课程，也希望我能够对这门课程有所帮助。

    PhD的“炼狱”和成长

    我到达格罗宁根以后，首先得到告诫：格罗宁根大学的PhD毕业时间平均为5.2年，而我只有两年时间，能够准时完成学业并拿到学位的可能性是很小的。

    我的博士提名人是分子遗传学系主任Marten Hofker教授和遗传学系主任Cisca Wijmenga教授，Marten Hofker同时是我的第一导师，精于基因敲除小鼠的代谢学研究；第二导师Jingyuan Fu是精通生物信息学的数学家；同时还有流行病学系教授Harold Snieder也协助指导我的课题。

    我的背景是临床内分泌学，最初数月里，每周一次的讨论对我来说异常艰难，每次讨论后必须查阅大量的文献才能基本领会讨论内容和讨论时涉及的各种术语。

    在理解GWAS相关研究之后，我在导师们的帮助下开始撰写Lifelines研究的数据使用申请计划书。导师们根据我的特点，将我的课题方向定为研究脂代谢基因和2型糖尿病的关系，此后，一方面我需要撰写综述讨论脂代谢紊乱对糖代谢的影响；另一方面，在Lifelines的申请计划被批准以后，我们得到了超过1万人的基因型和表型数据，开始学习计算基因的遗传危险评分。

    在相当长一段时间内，两方面的进展都非常不顺利，但这个过程让我得到了很大程度的提高。我的综述是探讨脂代谢异常是否是导致胰岛素抵抗加重的原因之一，而相关文献可以说浩如烟海，达到了数千篇之多，使我对撰写大型综述的难度和工作量有了非常深刻的理解；但是，能提供确凿证据的文献却又为数不多且相互之间结论还不一致，需要仔细分析，不能妄下定语。投稿过程也是一波三折，在不断被拒稿、投稿、退修过程中数易其稿，最终改了八十余稿后被Atherosclerosis接受，上个月刚刚在线发表。而我申请的Lifelines研究的计划是基于孟德尔随机化方法的遗传流行病学研究，我从对这一方法闻所未闻到最终的深刻理解，其间经历了非常多的弯路。幸运的是，在导师和同学的帮助下，我最终及时完成了这项任务，于圣诞节前投稿并且已经收到了较为肯定的修改意见。在这些曲折的过程中，我对如何合理设计研究、如何推进研究进度、如何进一步处理意料之外的结果等等科研工作者所需要经历的“炼狱”有了越来越深的理解，在科研实践中逐渐成长。

    2013年12月11日，我在格罗宁根大学的主楼顺利完成PhD论文答辩。凑巧的是，距离斯乃博教授获得PhD学位正好整整100年。感谢医院能够给我这次难得的机会出国留学，今后我希望能够沿着斯乃博教授的临床与基础相结合的转化医学研究道路走下去，为我院的科研工作做出更多的贡献。

    附： 

山花子 荷兰留学感怀

万里西行北海边，

格村求道道弥艰。

雪案萤窗浑不惧，

恨流年。

数海茫茫寻贝甲，

文山赫赫采琼璇。

七百昼宵终遂愿，

乐鱼鸢。

（2014年2月）